本国科学家开采特异性生物标识物和医治慢性胆
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中国科学家发现胰腺癌的新型治疗靶点

2月15日,国际肿瘤学学术期刊Oncotarget 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所—长征医院转化医学中心王跃祥研究组和第二军医大学附属长征医院普外二科蔡清萍团队合作的最新研究成果Low tristetraprolin expression promotes cell proliferation and predicts poor patients outcome in pancreatic cancer,该研究揭示了抑癌基因tristetraprolin在胰腺癌恶性进展中的作用,并证明了tristetraprolin的异常表达影响胰腺癌患者的预后。王跃祥和蔡清萍是论文的共同通讯作者。

胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一,因其最低的存活率和极短的生存期而被冠以“癌症之王”。近年来我国胰腺癌发病率呈上升趋势。胰腺癌早期缺乏特异性的症状,通常被确诊时已经进入中晚期,且大部分已发生转移扩散。目前缺乏胰腺癌有效的诊疗手段,急需研发能够进行早期检测的高灵敏度生物标志物和有效的靶向性药物,实现胰腺癌的早期诊断和靶向治疗。

胰腺癌因其发生率高、生存期短的特点而被人们称之为“癌症之王”。一般胰腺癌患5年的存活率仅为8%,目前为止还未找到有效的治疗手段。近日,Nature杂志上发表了一篇研究称,德克萨斯大学的研究人员可能发现了治疗胰腺癌的新潜在治疗靶点。

科学家发现肾癌潜在治疗靶点

中科院上海营养与健康研究所-海军军医大学附属上海长征医院联合转化医学中心王跃祥团队揭示了ERBB2的基因组变化是胰腺癌恶性进展的关键分子机制之一,并提供了靶向ERBB2抑制剂可用于治疗胰腺癌病人的实验依据。相关研究成果近日在线发表于国际肿瘤学学术期刊Carcinogenesis。

胰腺癌是消化道常见的恶性肿瘤,当前的5年生存率仍低于5%。为了系统寻找胰腺癌演变的分子遗传机制,联合研究组利用新型的全基因组表达谱系统分析了90例胰腺癌组织和对应的癌旁组织,发现了一个称为tristetraprolin的基因在胰腺癌组织中表达明显下调,Tristetraprolin的下调促进胰腺癌细胞的增殖、抑制胰腺癌细胞的凋亡。研究人员进一步表明了tristetraprolin的异常表达影响胰腺癌患者的预后,提示tristetraprolin是胰腺癌的潜在新型治疗靶点,研究组正在研究靶向tristetraprolin缺陷的策略。

在国家重点研发计划“蛋白质机器与生命过程调控”重点专项的支持下,“规模化蛋白质复合物动态分析新技术新方法研究”项目田瑞军教授课题组开发了应用于研究肿瘤微环境中细胞间信号转导的整合蛋白质组学分析策略,并与国外团队合作发现了介导胰腺癌间质细胞-癌细胞间信号转导的关键因子——白血病抑制因子Leukemia inhibitory factor(LIF)。研究团队进一步在胰腺癌小鼠模型中系统地验证了靶向LIF的联合疗法可以显著减缓胰腺肿瘤的恶性发展。更为重要的是,他们通过对大量临床样品的分析,验证了LIF是胰腺癌特异性的生物标志物。基于该研究发现的LIF在胰腺癌诊疗中的关键作用,加拿大Northern Biologics公司将胰腺癌纳入其被美国FDA批准的LIF拮抗性单克隆抗体I期临床试验,并将胰腺癌作为重点适用病症进行测试。

作为资深作者和首席科学官兼基因组医学教授的Giulio Draetta博士,开发出一种先进的方法用于追踪胰腺癌细胞,了解癌细胞是如何重新排列其表面的蛋白质的。

日前,一种针对具有相同遗传变异的肾癌的潜在治疗靶点被发现,科学家们已知这种遗传变化能够导致血管过多,这有助于为肿瘤提供营养。这项最新发现展示出一种潜在的新型癌症驱动通路,相关研究结果7月20日发表在《科学》期刊上。

据悉,约90%的胰腺癌为胰腺导管腺癌。胰腺导管腺癌是医学界公认的“癌中之王”,其发现难、进展快、致死率高,病人早期没有明显症状,一旦发现多数已失去手术指征,临床上缺少有效的治疗手段,更缺乏有效的靶向治疗药物。

这一研究项目得到了国家自然科学基金委、中科院和第二军医大学等相关经费资助。

该项研究所开发的整合蛋白质组学策略,为更好地研究肿瘤微环境中的细胞间信号转导网络提供了新颖的系统水平研究工具;该研究也为探寻胰腺癌治疗和诊断的分子靶标提供了重要的线索。研究成果在《自然》杂志上发表。

在90%以上的胰腺导管腺癌中都存在一种叫做KRAS的蛋白质。通过Giulio Draetta博士的追踪法,研究人员发现了一种称为syndecan-1的蛋白质,它会响应来自突变体KRAS的信号移动到细胞表面。

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KRAS是胰腺导管腺癌重要的驱动基因,但绝大部分胰腺导管腺癌前病变,如胰腺上皮内瘤变已含有KRAS激活突变,提示从癌前病变进展为胰腺导管腺癌需要KRAS以外的分子机制。

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SDC1蛋白质是促进胰腺癌细胞生长的关键

据了解,这项新的研究由来自中国同济大学、复旦大学、美国北卡罗来纳大学、哈佛医学院、得克萨斯大学MD安德森癌症中心、范德堡大学医学中心、新加坡基因组研究所、新加坡细胞与分子生物学研究所、新加坡国立癌症中心和杜克—新加坡国立大学医学院的研究人员共同完成。

为此,研究人员系统分析了胰腺导管腺癌基因组测序数据,发现约8.5%的胰腺导管腺癌含有ERBB2的基因组变化,包括基因突变和基因扩增。ERBB2基因改变频率位于100个酪氨酸激酶基因的首位。该论文第一作者、博士生李张告诉《中国科学报》,“有趣的是,含有ERBB2基因改变的PDAC同时含有KRAS突变,并且ERBB2基因改变与胰腺导管腺癌病人的不良预后相关。”

科学家发现胰腺癌的新型治疗靶点

该研究进一步解释了SDC1在细胞表面的定位对于胰腺癌细胞上调巨胞饮是至关重要的,它能调节巨噬细胞增多症,促使胰腺癌细胞生长,可以说SDC1蛋白质是维持癌细胞生存与发展更的关键。所谓巨胞饮是细胞摄取营养物质及其它液相大分子的特殊途径,参与免疫反应、病原菌侵袭等重要生物学过程。近年来发现癌细胞可以通过巨胞饮的方式摄取胞外蛋白质及脂类代谢产物作为营养来源,而阻断胞饮作用可抑制肿瘤生长。

90%以上的透明细胞肾细胞癌具有一种导致肿瘤抑制基因丢失的遗传变化。在这项新的研究中,研究人员鉴定出这种遗传变化的一个新的下游效应就是协助促进肾癌产生,他们发现一种被称作ZHX2的蛋白在这些细胞中的过度积累有助于激活促进癌症生长的其他信号。这些发现提示着ZHX2是透明细胞肾细胞癌的一个潜在的新型治疗靶点。

据悉,该研究团队利用一些列体外、体内胰腺导管腺癌模型证明了胰腺导管腺癌中ERBB2基因改变具有致癌性,加速了胰腺导管腺癌恶性进展,降低了癌细胞对KRAS的依赖性。

尽管研究人员早已知道,突变KRAS在胰腺癌中有激活巨胞饮作用,但控制这一过程的分子机制仍是一个谜。Draetta博士的研究小组提供的证据表明,SDC1响应来自KRAS的信号,积聚在细胞表面并诱导该途径。

“如果你失去了VHL,那么你将积累大量的ZHX2蛋白,这将激活促进肾癌产生的信号。这种蛋白可能是一种潜在的用于单独或联合治疗肾癌的治疗靶点。下一步是试图弄清楚我们如何在治疗上靶向它。”北卡罗来纳大学医学院病理学与实验室医学系助理教授张青说。

王跃祥研究员表示,利用人源肿瘤异种移植小鼠模型,证明联合应用ERBB2抑制剂和KRAS抑制剂能显著抑制人源胰腺导管腺癌的生长,为靶向ERBB2的药物用于胰腺癌病人的治疗提供了实验依据。

Draetta说:“到目前为止,对大细胞增多症的药物抑制还没有完成,针对SDC1在调节KRAS驱动的胰腺癌中巨噬细胞增多症中的关键作用,我们将进行靶向治疗干预的探索。”

透明细胞肾细胞癌是一种最为常见的肾癌类型,大约占所有肾癌病例中的70%。大约90%以上的透明细胞肾细胞癌患者具有导致VHL功能丧失的基因突变或变化。当VHL的功能丢失时,细胞能够堆积触发血管生长的信号。

相关论文信息:

KRAS信号诱导SDC1蛋白质积聚

“VHL是透明细胞肾细胞癌中的一种最为重要的肿瘤抑制基因。大量的报道已表明在肾癌产生的过程中,即从发病到肿瘤进展到转移,VHL起着重要的作用。理解VHL丢失如何导致肾癌产生以及我们如何能够在治疗上靶向肾癌中的VHL丢失带来的下游影响是比较重要的。”张青说。

细胞表面或“表面体”是动态的,细胞膜随着来自细胞和外部环境的信号而移动。在癌细胞中,基因突变会给细胞严格的指令,让它们优先选择支持其不受控制生长的途径。

已有美国食品药物管理局批准的药物能够阻断参与异常血管生成的细胞信号——就是VHL丢失的下游影响,这也是透明细胞肾细胞癌的标准治疗的一部分。患者对这些药物的反应较差或者可能产生耐药性,因此张青和他的同事们想要寻找在缺乏VHL功能的细胞中积累的有助于促进癌症异常生长的其他蛋白靶标。

很多致癌过程都是在细胞表面开始的,其中KRAS在物理上和功能上相互作用,可直接发出对恶性转化和肿瘤维持至关重要的信号,直到现在对胰腺癌表面小体复杂性的认识仍然存在着技术上的局限性。在KRAS信号传导的情况下,胰腺癌表面组的功能和组成的遗传控制仍然很大程度上未被探索。

“我们想要了解,一旦VHL丢失,肾癌细胞中还有什么促进肿瘤发生?从治疗上讲,我们试图了解一旦鉴定出新的信号转导通路,将决定如何靶向它们。”张青说。

Draetta的团队认为,对KRAS突变如何重新优先考虑细胞膜功能的详细了解,将揭示胰腺癌细胞生存途径的关键新细节。

这些研究人员开发出一种筛查技术旨在发现当VHL丢失时可能有助促进癌症产生的新分子。这使得他们鉴定出缺乏VHL的肾癌细胞通常具有更多的ZHX2。通过移除实验室模型中的ZHX2,他们能够抑制肾癌细胞的生长、浸润和癌症的扩散。此外,他们观察到它与有助于肾癌细胞生长的信号相关。

由于KRAS突变在胰腺导管腺癌中如此频繁,研究人员设计了一种方法来研究胰腺癌模型中的细胞表面,在该模型中KRAS可以开启或关闭。

研究人员发现,细胞表面的蛋白质随着KRAS的表达而发生显着的变化,而在表达KRAS时,SDC1是最丰富的蛋白质之一。这是KRAS指示SDC1穿过细胞在表面完成其工作的第一个直接证据。通过使用不同的方法来阻止SDC1整合到细胞膜上,即使SDC1可能存在于细胞内,它也只会在细胞吞噬细胞表面时上调微小细胞增多症。

药物开发的困境

尽管了解KRAS在维持胰腺癌细胞存活方面的重要性,但研究人员在靶向KRAS方面遇到了困难。目前临床上还没有一种药物能够完全阻断KRAS信号,从而杀死癌细胞。SDC1在KRAS的控制下作用为胰腺癌细胞提供能量,可以使具有这种侵袭性突变的肿瘤通过靶向SDC1来治疗,并且其在细胞表面上的存在可能使其更容易受到治疗干预。

Draetta说:“我们认为,细胞表面是一个令人兴奋的地方,可以寻找更多线索,了解癌细胞与正常细胞的根本区别。目前,针对SDC1的单克隆抗体正在对多发性骨髓瘤进行检测,这一科学步骤可能为胰腺癌的类似治疗开辟临床研究。”

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参考资料:

1)New potential therapeutic target for pancreatic cancer discovered

2)Syndecan 1 is a critical mediator of macropinocytosis in pancreatic cancer, Nature .

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